Co když za marným bojem s nadváhou nestojí jen slabá vůle, ale naše geny? Vědci hledají cestu ke štíhlejším tělům

Obezitu obvykle vnímáme jako výsledek „energetického přebytku“, kdy příjem energie z potravy převládá nad jejím výdejem při fyzických aktivitách. Do sklonů k tloustnutí však významně promlouvají také dědičné dispozice. O těch máme stále jen neúplnou představu. O některých genech vědci vůbec netušili, že hrají v metabolismu významnější úlohu. Právě tyto objevy mohou otevřít cestu ke zcela novým lékům na zdravé hubnutí.

Úspěchy s myšmi

Medicínskému boji s obezitou dnes vládnou injekce semaglutidu distribuovaného pod názvem Wegovy či tirzepatidu dodávaného na trh pod komerčním názvem Zepbound. Léky z této skupiny napodobují účinky hormonu GLP-1 i některých dalších látek regulujících v lidském organismu příjem potravy. Pacienti se s jejich pomocí do roka zbaví až 20 % tělesné hmotnosti.

Navzdory velké oblibě nejsou semaglutid ani tirzepatid všelékem. Někomu nezabírají, a u dalších pacientů mají tak silné nežádoucí vedlejší účinky, že lidé léčbu vzdají. A po skončení léčebné kúry se shozené kilogramy často velmi rychle vracejí. To je důvod, proč vědci nepřestávají hledat nové prostředky proti obezitě založené na zcela jiných principech. Významnou roli sehrává výzkum na poli genetiky.

Tým vědců vedený Atanem Grossem z Weizmannova ústavu pro vědu v izraelském Rechovotu narazil na jeden z genetických regulátorů tělesné hmotnosti čirou náhodou, když zkoumal u laboratorních myší funkce genu MTCH2. Zvířata, kterým Gross a spol. vyřadili metodami genového inženýrství gen z činnosti, získala několik „superschopností“. Vynikala fyzickou zdatností, úspěšně vzdorovala silným stresům a díky zvýšené intenzitě metabolismu odolávala obezitě.

Detailnější pohled do organismu myší postrádajících gen MTCH2 odhalil nejen razantní úbytek tukové tkáně, ale také zvýšené množství svalových vláken. Srdce myší díky tomu výrazně zesílilo a podávalo lepší výkon při zásobování těla krví. Nárůst svalové hmoty se promítl do celkové úrovně metabolismu, protože ve svalových vláknech běží látková výměna vysokým tempem a spotřebovává se v nich mnohem více energie než v tukové tkáni. Svaly také spotřebují větší objemy kyslíku.

Nadějný Mitch

Protein Mitch produkovaný podle instrukcí genu MTCH2 sehrává zásadní úlohu při splývání mitochondrií do rozvětvené sítě. Když v buňce chybí, rozpadá se mitochondriální porce špaget na jednotlivé bochníčkovité organely a v těch klesá účinnost produkce energie. Buňky se ocitají ve stavu energetické nouze. Pro zdravý organismus to není kdovíjaká výhra, ale tělu postiženému obezitou může být nedostatek energie ku prospěchu, protože nabudí mobilizaci energetických rezerv tukové tkáně a zabrání dalšímu ukládání tuku.

Vědci zjistili, že buňky postrádající protein Mitch spalují zvýšeným tempem živiny, jako jsou cukry, tuky a bílkoviny, a v daném čase jich spotřebují více než buňky, ve kterých je tento protein přítomen. Ztráta Mitche změní buňkám „chutě“. Zatímco buňky s proteinem dávají přednost cukrům a bílkovinám rozloženým na aminokyseliny, buňky, jimž Mitch chybí, upřednostňují jako palivo pro výrobu energie tuk.

„Zjistili jsme, že odstranění Mitche vede k výraznému poklesu tuků v buňkách,“ vysvětluje Gross. „Zároveň jsme zaznamenali nárůst ve využívání tuku k produkci energie. Tuk se v buňkách zvýšenou měrou odbourává a používá jako palivo. Jinými slovy, prokázali jsme, že Mitch určuje osud tuku v lidských buňkách.“

V souladu s výsledky těchto pozorování je již dříve zjištěný fakt, že obézní lidé mají v těle zvýšenou produkci proteinu Mitch. To vědce přivedlo k podezření, že se Mitch podílí také na vzniku tukových buněk, kdy tzv. progenitorové buňky začnou ve svém nitru hromadit tuk a vyzrávají ve specializované buňky tukové tkáně. Podezření se plně potvrdilo v dalších experimentech.

„Když jsme z progenitorových buněk odstranili protein Mitch, zjistili jsme, že tam zavládnou podmínky, jež nesvědčí syntéze nových tuků,“ vysvětluje Gross. „Tuky jsou potřeba k tvorbě buněčných membrán, a snížení produkce tuků proto brání buňkám v růstu, vývoji a dosažení bodu, kdy je možná jejich proměna na tukové buňky. Proces akumulace tuku vyžaduje velké množství dostupné energie, ale v buňkách bez Mitche je energie nedostatek. V důsledku toho je potlačen vznik nových tukových buněk a zároveň i akumulace tuku v těle.“

Jak překonat stagnaci

Mnoho lidí se odhodlaně pustí do hubnutí. Cvičí, drží dietu a dokud vidí výsledky svého snažení, nemají s motivací problém. Jenže pak přijde období, kdy už snaha nepřináší tak zřejmý efekt, a hrozí deziluze a rezignace. Přitom zpomalení metabolismu a stagnace v hubnutí jsou zákonitým důsledkem změn, kterými organismus reaguje na omezený přísun živin a zvýšený výdej energie. Této stagnaci se nevyhnou ani pacienti léčení semaglutidem nebo tirzepatidem. Krize často nastává v době, kdy řada obézních pacientů ještě zdaleka nedosáhla zdravé tělesné hmotnosti a k vítězství nad obezitou jim zbývá urazit dlouhou cestu.

„Obvykle se lidem zpočátku daří hubnout bez velkých potíží, ale jakmile shodí část nadbytečných kilogramů, hubnutí se zastaví, protože se metabolismus přizpůsobil úbytku energie,“ vysvětluje Kim Ravnskjaerová z Univerzity jižního Dánska. Se svým týmem narazila při výzkumu metabolismu v játrech na gen, který řídí produkci energie v organismu během půstu a významně tak přispívá ke stagnaci v hubnutí.

Gen označovaný jako PLVAP nikdo z významnější účasti na řízení metabolismu nepodezíral. Vědci o něm věděli, že významně promlouvá do funkce endotelových buněk vystýlajících vnitřek cév. Byla známa jeho aktivita v jaterních buňkách, ale tam ho výzkumníci studovali především v souvislosti s onemocněním fibrózou, při němž játra ztrácejí metabolicky aktivní tkáň a ta je nahrazována pasivním vazivem.

Sacharidy, nebo tuk?

Během půstu ubývá v organismu cukrů, a játra proto přesedlají na spalování mastných kyselin z tuků. Pokud je ale gen PLVAP vyřazen z činnosti, pokračuje spalování úzkoprofilových sacharidů, zatímco metabolismus tuků se z jater přesouvá do svalů. Látková přeměna proto neubírá na tempu, i když zvíře přijímá s potravou omezené množství kalorií. To umožní prolomit stagnaci v hubnutí a zvířata se dál zbavují tukové tkáně.

Za velmi důležité považuje Kim Ravnskjaerová, že myši s vyblokovaným genem PLVAP nevykazovaly žádné zdravotní problémy. Znamená to, že takové hubnutí je zdravé a nedochází při něm k poškozování organismu.

„Pokud bychom dostali pod kontrolu spalování cukru a tuku v játrech, mohli bychom zvýšit účinnost léků na hubnutí a na cukrovku,“ předestírá perspektivy praktického využití objevu Kim Ravnskjaerová. „Jestliže dokážeme vyvinout lék, který by pomáhal udržovat spalování tuků nebo cukrů na obvyklé vysoké úrovni i během léčby, jež má za následek úbytek tukové tkáně, pomohlo by to lidem na cestě ke zdravé tělesné hmotnosti překonat kritické období, kdy hubnutí stagnuje.“

Látka, která by zajistila průlom stagnace hubnutí, by se stala vítaným doplňkem i pro léčbu tirzepatidem či semaglutidem. Ravnskjaerová ale připomíná starou pravdu, že od slibných výsledků experimentů na myších vede k uvedení léku na trh dlouhá a notně nejistá cesta. Poměry v lidském organismu bývají nejednou tak odlišné, že léky zabírající myším na člověka nepůsobí nebo vyvolávají nepřijatelně závažné vedlejší účinky.

Léky místo diety?

Spolehlivým, byť nepříliš oblíbeným receptem na zhubnutí je zdravý životní styl – vhodná kombinace jídelníčku a cvičení. Ostatně i léčba semaglutidem či tirzepatidem přináší plný efekt jen v kombinaci se správnou životosprávou. Někteří silně obézní lidé by ale museli změnit své stravovací návyky tak drasticky, že by to zřejmě nevydrželi. Stejně tak je pro některé lidi neúnosné cvičení o potřebné délce a intenzitě.

Platí to například pro pacienty s klouby poničenými těžkou artrózou. Vědci proto studují reakci organismu na zdravou dietu a fyzickou námahu a hledají geny, které se přitom výrazně aktivují, nebo naopak ustávají v činnosti. Pokud by se povedlo navodit podobný stav uměle, např. lékem, dovolilo by to pacientům zhubnout bez extrémního cvičení nebo drastických změn ve stravě.

Výzkumníci z australské Flindersovy univerzity vedení Damienem Keatingem se zaměřili na gen RCAN1. Také oni začali tím, že vyřadili laboratorním myším gen z činnosti metodami genového inženýrství. Tato zvířata netloustla, ani když je vědci krmili potravou s vysokým obsahem tuku. Absence genu RCAN1 a hlavně bílkoviny, která se podle něj v buňkách vyrábí, výrazně posílila přeměnu „nezdravého“ bílého tuku, jenž je rezervoárem energie, na zdravý hnědý tuk, který naopak energii spaluje.

Účinek blokády genu se projevil především v době, kdy myši odpočívaly. Nyní Keating se svými spolupracovníky zjišťuje, zda by potlačení aktivity genu RCAN1 působilo podobně i na člověka. Neobešlo by se to bez rizika, protože jednou z úloh genu je chránit buňky před stresovými podněty schopnými vyvolat neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba.

„Vyvinuli jsme řadu molekul zacílených na protein, který se podle tohoto genu v buňkách syntetizuje. Nyní v testech zjišťujeme, zda by se daly využít jako nové léky proti obezitě,“ říká Keating. „Zajistily by intenzivnější spalování tuků během odpočinku. To znamená, že tělo by ukládalo méně tuku, aniž by člověk musel omezit příjem potravy nebo více cvičit.“

Podobný výzkum běží po celém světě na mnoha frontách. Od objevů genů regulujících metabolismus k lékům proti obezitě však vede dlouhá cesta. V organismu laboratorních zvířat nebo v lidských buňkách pěstovaných v laboratorních podmínkách není problém vyřadit gen z činnosti a zjistit, jaká role mu v regulaci metabolismu náleží. Dá se k tomu využít technologie CRISPR, která dovoluje přesně zacílený zásah do genomu. Pro člověka by však bylo vyblokování genu v těle nebezpečné.

Geny často plní hned několik funkcí a metabolismus tuků, produkce energie či ukládání tuků mohou představovat jen část jejich „pracovní náplně“. Po vyblokování genu by tak hrozilo široké spektrum nežádoucích vedlejších účinků. Přesto mohou objevy genetiků významně přispět k vývoji nových léků proti obezitě. Když vědci odhalí mechanismy, jimiž tělo metabolismus reguluje, mohou následně pátrat po molekulách, které specificky posílí, nebo naopak zabrzdí vybraný proces.