Hon na nová antibiotika: Do boje s bakteriemi vyráží i košťálová zelenina
Onemocnění vyvolaných bakteriemi odolnými k lékům neustále přibývá. Kde brát nová antibiotika? Vědci pátrají s úspěchem i na tak nepravděpodobných místech, jako je talíř se zeleninou nebo čerstvě zrytá zahrádka.
Statistiky Světové zdravotnické organizace (WHO) uvádějí ročně kolem 1 100 000 případů úmrtí po nákaze bakteriemi vzdorujícími antibiotikům. Skutečný počet obětí „superbakterií“ bude ale mnohem vyšší, protože na infekční choroby se hojně umírá ve třetím světě, kde jsou zdravotnické statistiky neúplné. Z prognóz epidemiologů vyplývá, že v roce 2050 se počty obětí rezistentních bakterií přiblíží ke dvěma milionům. Většinu mezi nimi budou tvořit senioři ve věku nad 70 let.
Experti WHO proto bedlivě sledují situaci na trhu s antibiotiky a v jejich vývoji. Z dokumentů zveřejněných v roce 2024 vyplývá, že se počet antibakteriálních látek prověřovaných v klinických studiích zvýšil z 80 v roce 2021 na 97 v roce 2023. Hlad po nových lécích na závažné infekce však neslábne. Svět potřebuje naléhavě léky proti bakteriím rodů Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia či Proteus, jež experti WHO řadí k těm nejnebezpečnějším. Zmíněné patogeny bývají příčinou řady nemocničních infekcí, zejména zápalů plic, infekcí močových cest, infekcí ran a popálenin, sepse a u oslabených pacientů také infekcí krevního řečiště a nervového systému.
Kde hledat nové zbraně?
Vědci zjišťují, že se na Zemi snad ani nenajde místo, kde by se nevyplatilo pátrat. Izraelští farmakologové pod vedením Ariela Kushmara z Ben Gurionovy univerzity vsadili na 3,3´-diindolylmetan, zkráceně DIM, nacházející se ve významných množstvích v křížatých rostlinách. Člověk ho přijímá nejvíce v zelenině, jako je brokolice nebo růžičková kapusta. Zajímavé na této molekule je, že se už ve velkých dávkách využívá při léčbě některých typů rakoviny. Kushmaro a jeho spolupracovníci testovali účinky DIM na bakteriích a zjistili, že přispívá k jejich masovému zániku, a to i ve velmi nízkých koncentracích.
Působí na bakterie poměrně zvláštním způsobem – narušuje jim komunikaci, tzv. quorum sensing. Do češtiny bychom si mohli tento odborný termín přeložit jako snímání nejnižšího možného počtu pro rozhodování. V lidské společnosti se quorum stanovuje třeba při hlasování v parlamentu, kde je nutný určitý podíl poslanců, aby bylo hlasování platné a jeho závěry závazné. Bakterie také někdy „hlasují“ o tom, co budou dělat.
Mnozí mikrobi spolu komunikují signálními látkami vylučovanými do okolí. Čím více se v daném místě nahromadí bakterií, tím vyšší je tam i koncentrace signálních molekul. Bakterie si tak průběžně udržují přehled o velikosti a hustotě svých populací a mohou reagovat na příznivý i nepříznivý vývoj. Třeba vysoké dávky signální molekuly v nich spustí genetický program pro úprk z místa „zamořeného“ signální molekulou.
Potlačená tvorba biofilmu
Velmi nebezpečným bakteriím Pseudomonas aeruginosa omezí DIM tvorbu biofilmu na pouhou třetinu a jen o málo slabší je jeho účinek proti biofilmům neméně nebezpečné bakterie Acinetobacter baumannii. Kushmaro se svými spolupracovníky testoval i kombinované účinky DIM s antibiotikem tobramycinem a dosáhli redukce biofilmů bakterie Pseudomonas aeruginosa na pouhých 6 %.
Pokusy v laboratorních podmínkách, kde se bakterie přímo střetávají s lékem, jsou sice důležité, ale neříkají mnoho o tom, jak bude lék zabírat v nemocném těle. Proto provedli izraelští vědci experimenty na prasatech, jimž cíleně infikovali kožní poranění bakteriemi Pseudomonas aeruginosa vytvářejícími biofilm. Bez ošetření se rány nehojily. Když ale na ránu nanášeli třikrát týdně DIM, rány se zacelily, protože látka sama o sobě vykazuje protizánětlivé účinky. Ještě lépe probíhalo hojení při ošetření ran kombinací DIM s antibiotikem. Samotné antibiotikum však nezabíralo, protože se bakterie proti němu obrnily vytvořením biofilmu.
Velkou přednost DIM vidí Ariel Kushmaro v tom, že látka již prošla nezbytnými testy zacílenými na bezpečnost jejího podávání pacientům. Tyto zkoušky už se tedy nemusejí opakovat a vědci se mohou soustředit jen na klinické testy léčebných účinků. Ben Gurionova univerzita svěřila tyto testy své nově založené firmě LifeMatters. Ta se v první fázi zaměří na použití DIM v chovech hospodářských zvířat, kde se dlouho používala z preventivních důvodů antibiotika přidávaná do krmiv. Tato praxe je už dnes zakázána a DIM by mohl antibiotika nahradit. Teprve v druhé etapě chtějí Izraelci přistoupit k testování DIM pro potřeby humánní medicíny. Zvířata by mohla dostávat DIM do pěti let a pro léčbu lidí by měl být dostupný za 10 až 15 let.
Antibiotikum ze zahrádky
Na trh sice přicházejí nová antibiotika, ale obvykle jde o deriváty starších léků. Pokud neútočí na bakterie zcela novým mechanismem, bývá vznik rezistence otázkou poměrně krátkého času. Bakterie už si vyvinuly odolnost ke staršímu typu antibiotika a k zisku rezistence na nový lék jim stačí jen dílčí změny v dědičné informaci. Principiálně zcela nová antibiotika jsou vzácným úkazem.
Objev jednoho takového potenciálního léku zcela nové generace nyní hlásí tým vedený Gerardem Wrightem z McMasterovy univerzity v kanadském Hamiltonu. „Krize vyvolaná bakteriemi rezistentními k antibiotikům představuje pro zdravotnictví existenční hrozbu,“ říká o motivech pro hledání nových antibiotik Gerard Wright.
On a jeho spolupracovníci se soustředí právě na pátrání po látkách hubících mikroby zcela novým, vědě doposud neznámým způsobem. Jejich nejnovější „úspěšný lov“ začal tak, že nabrali vzorky zeminy na mnoha různých místech a ty vložili do kultivačních nádob s živným roztokem. Mikrobům, kteří se v půdě nacházeli, dopřáli celý rok. Pak je odebrali a jejich zabijácké schopnosti otestovali bakterií Escherichia coli. Tento tuctový obyvatel lidského střeva může získat vlastnosti, jež ho promění v původce velmi vážných střevních onemocnění. Infekce těmito kmeny Escherichia coli může skončit smrtí i proto, že mikrobi bývají vysoce odolní k antibiotikům.
Bakterie Paenibacillus z půdního vzorku odebraného na zahrádce jednoho laboranta se ukázaly jako vysoce účinní zabijáci Escherichia coli. Detailnější analýzy odhalily, že Paenibacillus vylučuje do okolí řetězce aminokyselin, tzv. peptidy, jež mají zvláštní smyčkovitý tvar. Tato mikroskopická „lasa“ se vyznačují překvapivou stabilitou. Vědci jsou přesvědčeni, že peptid projde bez závažnějšího poškození i kyselým prostředím žaludku s aktivními trávicími enzymy, což by výrazně usnadnilo jeho užívání jako léku. „Jsou to elegantní, opravdu pevné a velmi odolné molekuly,“ pochvaluje si Wright.
Útok na buněčnou továrnu
Pozoruhodné jsou účinky peptidu bakterie Paenibacillus, jemuž dali vědci jméno lariocidin. V bakteriích působí na tzv. ribozom. Tento velký komplex proteinů a ribonukleových kyselin (RNA) funguje v buňce jako továrna na výrobu bílkovin. Když se v dědičné informaci bakterie aktivuje gen, přepíše se jeho informace do dlouhé jednoduché šroubovice kyseliny ribonukleové. Tato RNA potom slouží jako návod pro syntézu bílkovin. Ribozom ji do sebe natáhne a zařídí, aby se při syntéze bílkovin propojovaly aminokyseliny za sebe přesně podle instrukce RNA a výsledný produkt měl potřebné vlastnosti.
Lariocidin se váže na ribozom a zároveň na molekuly, jež se na syntéze bílkovin aktivně podílejí. Tím produkci životně důležitých bílkovin zablokuje a bakterii zabije, protože ta si při absenci nových bílkovin nezajistí základní životní pochody. Pokud bakterie se „zabrzděným“ ribozomem přece jen nějaké bílkoviny vyprodukuje, odvede špatnou práci. Její produkty jsou defektní a pro bakteriální buňku toxické. Také tyto „zfušované“ řetězce aminokyselin tak přispívají ke zničení bakterií. Zvláštnosti ribozomu bakterií jsou zárukou, že lariocidin nebude reagovat s ribozomy lidských buněk. Při užívání by tedy neměl vykazovat nežádoucí vedlejší účinky.
Další nepřehlédnutelnou výhodu představuje fakt, že vůči lékům zasahujícím do syntézy bílkovin na ribozomu tak důkladně, jak to umí lariocidin, si bakterie jen málokdy vyvinou odolnost. Při předběžných testech se lariocidin ukázal jako vysoce účinný proti bakteriím Acinetobacter baumannii, a to i proti kmenům, jež vzdorují antibiotikům z třídy karbapenemů. Ta se používají jako jedna z posledních zbraní při nákazách vysoce rezistentními bakteriemi.
